複雑性の低いポリゲノム感染症とシアル酸の最近の増加

寄生虫とベクター 16 巻、記事番号: 309 (2023) この記事を引用

メトリクスの詳細

マラリア原虫である熱帯熱マラリア原虫は、ヒトの赤血球に侵入するために複数の代替的な受容体とリガンドの相互作用を利用します。 熱帯熱マラリア原虫のクローンの中には、ヒトグリコホリン受容体の表面にあるシアル酸（SA）残基を利用して赤血球に侵入するものもあれば、シアル酸残基とは独立した別の受容体を使用するクローンもあります。 私たちは、ガンビアにおける長年にわたるマラリア対策の強化とマラリア蔓延率の減少により、優勢な侵入経路とリガンド発現プロファイルを持つ原虫が選択されたのではないかと仮説を立てました。

血液サンプルは、3年間（2015年、2016年、2021年）にわたって、合併症のないマラリアを患うマラリア感染者65名から採取されました。 遺伝的多様性は、熱帯熱マラリア原虫のメロゾイト表面タンパク質 2 (msp2) 多型遺伝子の遺伝子型を決定することによって決定されました。 赤血球浸潤の表現型は、赤血球の表面からさまざまな受容体を切断することが知られているノイラミニダーゼ、トリプシン、およびキモトリプシン酵素を使用して決定されました。 培養に成功した分離株 48 株を用いて、6 種類の熱帯熱マラリア原虫侵入リガンド遺伝子 (eba175、eba181、Rh2b、Rh4、Rh5、および clag2) のパネルについてシゾント段階の転写レベルを取得しました。

msp2 リピート領域の対立遺伝子ヘテロ接合性は感染の減少に伴って予想どおり減少しましたが、2015 年から 2021 年にかけて複数の msp2 対立型による感染が増加しました。これらの分離株の浸潤表現型はほとんどが SA 非依存性であり、2015 年から 2015 年まで継続的に増加しました。 2021。2021 年の分離株は、2015 年および 2016 年の分離株と比較して、キモトリプシン処理により高度に阻害されました。キモトリプシンとトリプシンの組み合わせによる赤血球処理後、2021 年分離株のより高い浸潤阻害がさらに得られました。 侵入リガンド遺伝子の転写レベルは年によって変化した。 しかし、ロプトリ関連タンパク質であるclag2のレベルは、2015年と2016年の分離株の方が2021年の分離株よりも高く、Rh5のレベルは他の年に比べて2021年の方が高かった。

全体として、これらの発見は、ガンビア西部における熱帯熱マラリア原虫臨床分離株によるシアル酸非依存性侵入経路の使用の増加に伴う混合感染の増加を示唆している。

熱帯熱マラリア原虫は、その生活環の赤血球期全体を通じてヒトの赤血球 (RBC) に侵入して増殖します。 熱帯熱マラリア原虫メロゾイトの段階による赤血球侵入は、複数の代替的な受容体-リガンド相互作用を必要とする、重要で複雑な多段階のプロセスです[1]。 熱帯熱マラリア原虫のリガンドは、赤血球結合抗原 (EBA-175、EBA-140、EBA-165、EBL1、および EBA-181) [2,3,4,5] と網赤血球結合タンパク質の 2 つのタンパク質ファミリーで構成されています。ホモログ (Rh1、RH2A、Rh2B、Rh4、Rh5) など [6,7,8,9]。 これらのリガンドは、熱帯熱マラリア原虫の侵入表現型を決定します。これは主に、赤血球が結合する受容体レパートリーの一部を切断することが知られている酵素で赤血球を処理することによって特徴づけられます。 一般的に使用される酵素には、グリコホリン (Gly) 受容体 (GlyA、B、および C) からシアル酸を切断するノイラミニダーゼ、トリプシンはグリコホリン A、C、および補体受容体 1 (CR1) を切断する一方、キモトリプシンは GlyB、バンド 3、および他の侵入関連タンパク質[10、11]。 したがって、グリコホリン受容体のシアル酸 (SA) 残基に基づいて、熱帯熱マラリア原虫の侵入経路は SA 依存性または SA 非依存性のいずれかとして記述されます。 これらのリガンドと受容体の相互作用は、異なるマラリア集団の熱帯熱マラリア原虫分離株によってさまざまに利用され、一部の原虫系統は、インビトロの生活環中に代替経路を活性化したり、侵入表現型を切り替えたりします[12、13、14、15]。

ガンビアでの以前の研究では、マラリア伝播が比較的高かった時期にSA依存性経路が主に使用されていることが報告されている[16、17]。 過去 20 年間にわたり、マラリア対策介入の強化と継続により、マラリアの伝播は大幅に減少しました。 現在、ガンビアはマラリア撲滅（撲滅前段階）に向けて進んでおり、国内全体の有病率は0.2%、西部地域では人口1000人当たり25～100人の発生となっている[18]。 したがって、マラリア伝播の高レベルから低レベルへの移行が、ワクチン開発の対象となるリガンドが関与する赤血球侵入機構にどのような影響を与えたのかは不明である。